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重症肌无力危象多学科协作的华山经验

神经精神 淋床医学
2024-08-29

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肌无力危象（myasthenic crisis，MC）是指重症肌无力（myasthenia gravis，MG）患者突发的呼吸困难、咳痰不畅，需要依赖呼吸支持的一种危急状态。大约20%患者中MC出现于MG诊断后2年内，在神经肌肉疾病引起的呼吸衰竭中占1/3。MC患者在院依赖呼吸机的时间长达12-23d，老龄、晚发型及MC前较严重的临床评分均可延迟脱机时间，胸腺瘤手术后约有10%的MG患者出现MC。

根据血清抗体类型，可将MC患者分为抗乙酰胆碱（anti-acetylcholine receptor，anti-AChR）抗体、抗肌肉特异激酶（anti-Muscle specific kinase，anti-MuSK）抗体阳性及抗体双阴性三类。其中，MuSK抗体相关MC与AChR抗体相关MC相比，存在如下特点：呼吸机依赖天数较长、重症监护室（intensive care unit，ICU）住院时间较长、总住院时间较长。血清抗体阴性的MC患者以女性较多见、MC前有较长的病程，但结局与AChR抗体相关MC差异无显著性。

一项来自澳大利亚和新西兰危重医学会成人患者数据库的回顾性观察性研究表明：MG患者收治入ICU的比例呈现上升趋势，从2005年的8例次/年，逐渐增长至2015年的33例次/年。MC在院病死率高达5%-15%，给患者、家庭和社会带来沉重的经济和心理负担。

随着重症诊疗技术的进步及免疫药物的及时使用，MC的病死率较前有所降低。目前，MG主要治疗方案包括大剂量糖皮质激素冲击、静脉注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIg）、血浆置换（plasma exchange）及其他的免疫抑制剂，等。在MC期间，绝大部分MC患者依赖呼吸机支持，患者在ICU的住院时间较长，容易合并各种感染及多系统并发症，康复速度慢，是神经内科重症管理中较为棘手的一类患者。在MC患者住院期间，需要多学科共同干预，方有可能改善患者临床结局、降低全因死亡率。


01

ICU的“危象单元”理念及管理


以较早将重症监护融入到综合疾病管理体系内的脑卒中为例，随着“卒中单元”的引入，脑卒中患者的早期病死率（脑卒中后平均3周）降低28%，晚期病死率（脑卒中后平均12个月）降低21%。同样，有数据表明随着ICU专业技术的发展，MC患者的病死率已经从20世纪60年代>40%，锐减至目前的5%左右。因此，在MC临床救治实践中逐渐形成了“危象单元”的雏形。

复旦大学附属华山医院（我院）的“危象单元”以神经内科和神经重症监护室（neurological intensive care unit，NICU）为依托，针对MC制定规范和明确的监护和诊疗目标，是神经内科、重症医学科、感染科、输血科、心内科，护理部和康复医学科等多学科团队讨论和救治的医疗综合体，建立了“华山经验”。从“危象单元”的具体构成来看，标准化配置的NICU是主体，参考“神经重症监护病房建设中国专家共识”及“中国神经外科重症管理专家共识（2020版）”，对“危象单元”中的ICU工作人员、环境和仪器设备配置进行了细化，单床使用面积不少于15m2。除了每床需配备床旁监护系统，三级医院的NICU应每床配置1台呼吸机，每个NICU单元至少应有1台便携式呼吸机便于安全转运患者。另外还需配备血气分析仪、纤维支气管镜、床旁超声、排痰仪等设备。在NICU的管理模式上，建议实行半开放式管理，即患者转入ICU后的治疗由ICU医生和原专科医生共同管理。该模式的优点是可发挥神经肌病专科医生的专业优势，同时结合NICU医生在血流动力学、呼吸功能、脓毒症等方面监测和治疗专长，建立综合诊疗管理的合力。与传统的NICU相比较，“危象单元”的主要区别在于监护和治疗的侧重点在于气道保护和呼吸支持，以及相关并发症（肺部感染、褥疮及消化道出血，等）的处理。因此，在专业知识的储备上需要覆盖MC的免疫治疗、气道和呼吸功能的评估与管理、各类无创和有创机械通气的开展与管理、重症感染及心肌损害的早期识别和处理、重症康复及心理护理，等。在操作技能方面，尤为重要是各类气道相关的操作，比如：气管插管术、气管切开术、支气管镜检查和肺泡灌洗技术，等。


02

MC患者的气道管理和机械通气


MC的气道管理主要包括：①机械通气；②胸部物理治疗；③撤离机械通气；④气管切开。

2.1 机械通气
是MC期最重要的支持治疗手段，可及时缓解患者的呼吸困难，纠正低氧血症、高碳酸血症，并缩短机械通气时间；早期动态评估并识别需要插管的危重患者、早期干预以避免呼吸道分泌物大量产生而堵塞气道，对于高危患者，应尽早气管插管，避免紧急插管。目前采用的机械通气需尽早进行的评估标准有：经吸氧无法纠正的低氧血症[指脉氧下降≤90%、动脉血气分析中低氧和（或）二氧化碳分压显著增高]，或显著的呼吸窘迫（呼吸频率>30bpm，胸腹矛盾呼吸），或气道保护能力差（呛咳反射减弱、吞咽能力下降）。机械通气早期可考虑完全控制通气模式，潮气量设置可采取小潮气量保护性通气理念，合理的呼气末正压可以保持呼气末的肺泡开放，避免呼吸机相关性肺损伤。

2.2 胸部物理治疗
主要包括控制性呼吸锻炼以及气道分泌物廓清技术，主要作用为促进气道分泌物排出、改善通气和换气功能、改善心肺功能、防止静脉栓塞事件，等。控制性呼吸锻炼需要联合护理部和康复技师共同实施，体位引流、胸部叩击震荡、密闭式吸痰、支气管镜深部吸痰等气道廓清技术的合理实施，可以尽可能的保持MC患者的气道清洁。

2.3 机械通气撤离
在进行常规呼吸机撤机评估的基础上，需要充分评估呼吸肌肌力和气道保护能力，患者的屈颈肌力、膈肌超声增厚率（diaphragm thickening fraction）以及膈肌电活动（electrical activity of the diaphragm）可以预测MC患者的撤机结局。

2.4 气管切开
对MC患者是否需要气管切开及切开时机的相关研究非常少，最新的系统综述结果表明：早期气管切开（7-10d）可通过降低呼吸机相关肺炎风险、减少机械通气时间以及NICU住院时间而改善患者预后。基于此类研究，对于预期需要2周以上机械通气的重症MC患者应考虑早期气管切开。

03

快速起效疗法的选择和注意事项


快速起效疗法主要包括IVIg、血浆置换/淋巴血浆置换（lymphoplasma exchange）和免疫吸附（immunoadsorption）治疗。


3.1 IVIg
来自健康捐献者血浆中纯化的免疫球蛋白，可通过灭活免疫介质（例如免疫复合物和针对神经系统的特异性抗体）以及调节免疫反应（例如调节Fc受体、阻碍补体系统激活、改变T/B细胞活化、减少炎症细胞黏附和迁移）发挥治疗作用。最常见的不良反应为头痛，其他包括流感样症状、发热、恶心、呕吐、皮肤潮红，等。不适合使用或需要评估是否适用IVIg的注意事项：①严重血制品过敏患者或有血制品过敏史患者；②严重肾功能不全患者；③严重IgA缺乏症，自身免疫性疾病的患者可能存在IgA缺乏；④严重充血性心力衰竭。

3.2 血浆置换/淋巴血浆置换
血浆置换是通过机器将患者血液中细胞成分和血浆分离后，弃去含有致病成分的血浆，并补充来自健康供体的新鲜冷冻血浆或胶体溶液（例如白蛋白）。置换1.0-1.5血浆体积后，患者循环中的抗体成分可去除66%-80%。淋巴血浆置换是将血浆置换与白细胞单采相结合的技术，可以同时去除含有自身抗体的血浆以及体内活化的淋巴细胞。使用或谨慎使用血浆置换的注意事项：①血流动力学不稳定；②严重全身感染患者；③血制品过敏为相对禁忌证；④低钙血症；⑤凝血功能障碍；⑥严重精神异常不能配合的患者；⑦白细胞减少。

3.3 免疫吸附
免疫吸附是将高度特异的抗原、抗体或有特定无力化学亲和力的物质（配体）与吸附材料（载体）结合制成吸附柱，选择性或特异清除血液中的促炎因子。

上述3种治疗方法都是MC患者快速有效的拯救治疗方式。在治疗效果方面：IVIg和血浆置换的疗效相当；但对于MuSK抗体阳性患者，血浆置换的疗效可能优于IVIg；AChR抗体阳性患者中，短期内血浆置换能更快改善患者临床症状，缩短患者ICU住院时间，但两者长期疗效无明显差异。从安全性方面来说，IVIg治疗的临床不良反应较少；血浆置换的相关不良反应通常较为轻微（如过敏反应、低钙反应，等），予以相应处理后，可有效预防不良反应的发生。IVIg治疗对于专业人员的要求相对较低，且治疗过程相对血浆置换而言更为方便，在一些不具备专业技术人员、血液资源紧张地区，IVIg治疗可能是更优的选择。对于急性加重的MG患者，免疫吸附可能较血浆置换更能缩短患者的住院时间、降低MG相关评分。

04

重症肺炎的监测、预防和治疗


建议在MG危象患者入院后24h内完成如下检查。MG患者肺炎处理流程图见图1。
①一般实验室检查：血常规、血沉、C反应蛋白（CRP）、降钙素原（PCT）、乳酸、肝肾功能、电解质、弥散性血管内凝血（DIC）、免疫球蛋白、淋巴细胞绝对计数。
②病原学检查：血培养，CMV-DNA和EBV-DNA（血浆），血结核T细胞检测，1，3-β-D葡聚糖试验（G试验，需空腹检测），血曲霉菌半乳甘露聚糖试验（GM试验，需空腹检测），血隐球菌荚膜多糖抗原检测，血呼吸道病原体五联检测（有条件或可选择呼吸道病原体九联检测），痰细菌涂片+培养，痰真菌涂片+培养，痰抗酸染色+分枝杆菌培养，痰细菌分子8项，甲型/乙型流感呼吸道病毒核酸（咽拭子），COVID-19核酸检测（咽拭子），痰二代测序。
③肺部CT检查。

干预措施：
包括①如果CD4+淋巴细胞绝对计数<0.2×10^9/L，口服复方磺胺甲噁唑片，每天1次，每次1片，预防耶氏肺孢子菌肺炎。②根据血常规、感染标记物、痰涂片等结果经验治疗，根据培养结果和二代测序调整治疗方案。依据我院的回顾性队列研究，经验性抗菌治疗的药物建议：氨苄西林/舒巴坦3g，q12h，或头孢哌酮/舒巴坦3g，q12h（使用头孢哌酮/舒巴坦治疗期间需要静脉滴注维生素K1注射液10mg，qd）。（注：由于大环内酯类和氨基糖苷类药物损害神经-肌肉传递，有可能加重MG，如果有其他选择，应避免用于MG患者；氟喹诺酮类药物可能损害神经-肌肉传递，应谨慎用于MG患者；而头孢菌类、磺胺类、克林霉素、四环素类、多黏菌素、呋喃妥因等抗生素可安全应用于MG患者）。但在充分免疫治疗且药敏提示必须使用以上抗生素的情况下，也无绝对禁忌。

05

胸腺瘤相关MG的心脏受累及干预


胸腺瘤相关MG占MG患者的10%-15%，建议合并胸腺瘤MG患者应尽早行胸腺瘤切除术。在积极治疗MG的同时，针对部分累及心脏的患者应早期识别和积极干预。MG患者出现心脏受累的主要原因包括：恶性胸腺瘤对心肌和心包的侵犯；胸腺放疗后引起潜在的心肌和心包炎症；MC时伴发的低氧、高碳酸血症、酸中毒、低钾血症及感染等引起的心肌损伤；伴胸腺增生的自身抗体对心肌的损害等。动态随访心肌酶谱，加强对患者的心电监护，可尽早了解心脏损害情况并及时干预。

MG合并心肌炎一般是由自身免疫介导的，胸腺瘤相关的MG伴发心肌炎的概率更高，可能与抗Kv1.4抗体相关。临床可观察到心脏标志物升高，心电图改变提示急性心肌损伤、心律失常或心室收缩功能异常时，都应考虑心肌炎的可能性。对于经心内科治疗无效的心力衰竭患者，可选择机械循环支持（如心室辅助装置）和心脏移植。
巨大胸腺瘤对周围的器官可造成压迫引起心包积液，患者常发病急、病情重，主要表现为颈静脉怒张、肝-颈静脉反流征，心音遥远、心界向两侧扩张，肝肿大，双下肢水肿、心率增快，甚至可引起休克，等。此外，还可出现多种心律失常：如窦性心动过缓、窦性心动过速、房性早搏、心房颤动、房室传导阻滞、束支传导阻滞、室性早搏以及室性心动过速、病态窦房结综合征，等。部分抗心律失常药物可能加重MG的病情进展：如利多卡因、奎尼丁、β-受体阻滞剂、维拉帕米，等。

应激性心肌病（stress cardiomyopathy）以左心室的短暂性局部收缩功能障碍为特征。突发的情绪应激（如MC）导致儿茶酚胺高水平，可能是极为重要的发病机制。保守治疗和减轻躯体或情绪应激常可迅速缓解症状；注意避免让合并左室流出道梗阻的患者出现容量不足或使用血管扩张剂；对合并心室内血栓的应激性心肌病患者应给予抗凝治疗。


5.1 MC患者的护理要点

5.1.1 MC前期护理要点
保持呼吸道通畅，患者出现咳嗽无力、呼吸困难等症状，予吸痰、吸氧，并观察缺氧程度。备妥气管插管、气管切开用物及人工呼吸器，等。当患者出现吞咽困难等症状时，进食应抬高床头，速度宜慢，必要时留置胃管。

5.1.2 MC期护理要点
①无创通气患者的护理：应充分向患者和家属做好相关健康宣教，消除恐惧感、提高依从性。宣教内容包括：无创通气治疗的目的和作用；装置连接和拆除的方法；治疗中可能出现的症状；治疗中可能出现的问题及措施；正确配合呼吸机以免出现人机对抗。协助患者安置体位，选择合适的给氧通路。选择适合脸型的面罩，鼓励患者自主扶持面罩，用头带将面罩固定妥当。密切监测并记录呼吸机的参数以及患者的生命体征、注意动脉血气分析的报告。
②有创通气患者的护理：观察呼吸机运转是否正常，通气模式，严密观察各项参数指标的变化，正确分析各种报警的原因并及时处理，床旁备简易呼吸器。

常见报警原因：
①高压报警，气道内有痰液阻塞、人机对抗（咳嗽）、气道痉挛或狭窄、呼吸机管道扭曲折叠、呼吸机参数设置不当、体位不当，等。
②低压报警，呼吸机管道脱漏或漏气、气囊漏气或充气不足（气囊充气后可以使用插管外的气道保持密闭状态、保证潮气量的给入、预防口腔和胃内容物误吸）。若呼吸机故障或报警无法处理，应立即将呼吸机与患者分离，使用简易呼吸器过渡，并通知医生。严密观察患者呼吸频率，节律，胸廓的活动度，双肺呼吸音是否对称，患者与呼吸机的顺应性，有无人机对抗，患者自主呼吸次数。至少每2h吸痰1次，观察并记录痰液的色、质、量，积极预防呼吸机相关性肺炎。

06

MC患者的康复要点


康复治疗对于MG的改善作用在20世纪就已经被证实。康复治疗介入越早，患者预后越好，MC期给予患者被动活动支持，呼吸引导，沟通交流，鼓励支持，能够让患者建立恢复的信心至关重要。康复介入流程见图2。


6.1 MC阶段
MC期间患者不能有效活动，持续被动呼吸支持，被动卧位，容易引起肺部感染、下肢深静脉血栓、压疮和周围神经损伤等并发症。此阶段康复介入的目标是减少肺部感染，提高呼吸肌和全身肌肉的主动收缩能力。

操作要点：
①松解胸廓周围肌肉，缓解肌肉失支配后的感觉减退和肌肉紧张；
②引导胸廓和膈肌的活动范围，帮助患者下肺段的肺泡进行有效扩张，提高下肺段的通气功能；
③引导进行顺应性呼吸训练，建立患者主动呼吸的感觉；
④头颈部辅助活动，在不引起患者气切口不适的安全情况下进行各个方向的活动；
⑤四肢辅助活动，需要理顺全身各个管路，帮助关节进行各个方向的活动，同时给予感觉输入（如关节挤压，神经出口刺激，等），帮助患者尽早建立肢体控制的能力；
⑥躯干活动，引导下躯干的屈伸（如臀桥引导动作，尽管患者没有动作），患者在屈髋屈膝下进行躯干活动，提高躯干的支撑能力。

6.2 MC后阶段
患者濒死感基本消失，主动呼吸的能力开始慢慢恢复，但在一段时间内仍需要部分呼吸机支持。因此，此阶段以呼吸训练、排痰训练、四肢主动辅助活动训练、感觉训练和吞咽训练为主。

操作要点：
①全程和患者进行交流，引导口型训练，提高患者口腔周围小肌群的主动收缩，为拔除气切套管正常说话做准备。脱机训练的同时进行呼吸训练，可视患者情况间歇性摘除呼吸套件，在呼吸引导下完成5-10次主动呼吸循环，观察患者血氧饱和情况（指脉氧饱和度不低于95%），再连接呼吸套件休息，重复3-5组/次。
②利用主动循环呼吸技术进行排痰和呼吸控制。
③头颈部活动，此阶段患者点头、摇头已经可以很轻松做到，需要加强颈前颈后肌群的肌力训练，每天3-5组，5次/组。
④吞咽训练，嘱患者进行口唇和舌的运动，多做空吞咽的动作。
⑤四肢活动，此阶段患者已经有肌肉主动收缩能力，可主动参与活动，因此需要在口令引导下嘱患者跟随治疗师进行主动辅助活动，注意要循序渐进。
⑥躯干活动，此阶段患者可完成躯干主动活动，包括主动辅助翻身，床头抬高坐起训练。

6.3 气管封管及拔管后阶段
此阶段患者需要进一步加强主动呼吸训练，不断提高呼吸功能和咳痰能力。患者主动运动的积极性很高，治疗过程需避免过度运动。此阶段患者运动功能提高以后，疲劳感的恢复需要更长时间，因此极易容易出现跌倒，须告知患者在循序渐进的过程中逐步恢复运动能力、减轻疲劳感。

07

MC患者的沟通和心理干预


对于意识清醒的MC患者，在进行机械辅助通气前，应向患者做好充分的解释工作，告知机械通气的基本工作原理及重要性。消除焦虑及紧张的情绪。对于有诉求却存在沟通障碍的患者，可以运用非语言方式进行交流，指导使用简单的动作（如摇/点头、眨/闭眼，等）进行交流。此外，对于具备书写能力的患者，可以在床旁准备写字板以便患者表达诉求；定期与患者交流治疗进程及疾病进展或恢复情况，激发患者的康复信心。当患者病情稳定可以脱机时，告知患者注意事项，减轻焦虑紧张的情绪；脱机后应严密观察患者生命体征的变化。

08

总结


基于华山经验的多学科协作管理模式，有助于集中发挥临床诊疗优势，形成快速、高效的专科团队，为MC患者制定规范化、个体化、连续性的综合治疗方案，最终改善MC患者的临床结局。

引用：罗苏珊,奚才华,杨磊,郑建铭,王苑,许雅芳,黄清昱,王卫宁,赵重波.重症肌无力危象多学科协作的华山经验[J].中国临床神经科学,2023,31(5):550-557.

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